Una nueva inmunoterapia puede ayudar a reducir síntomas del alzhéimer

La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia y se relaciona con la acumulación de una proteína denominada beta amiloide que forma placas en el cerebro y provoca atrofia cerebral y deterioro cognitivo. La nueva generación de fármacos contra el alzhéimer –los primeros que han demostrado cambiar el curso de la enfermedad– actúan marcando el amiloide para su eliminación por las células inmunitarias del cerebro.

Ahora, investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en San Luis han descubierto una forma diferente y prometedora de eliminar estas placas nocivas: movilizar directamente las células inmunitarias para que las consuman. Estos expertos han demostrado que la activación de las células inmunitarias llamadas microglías con un anticuerpo reduce las placas de amiloide en el cerebro y atenúa las anomalías de comportamiento en ratones con una enfermedad similar al alzhéimer.

Este enfoque podría tener implicaciones más allá del alzhéimer, ya que los cúmulos tóxicos de proteínas cerebrales son característicos de muchas patologías neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington. La investigación se ha publicado en Science Translational Medicine.

Motivados por los resultados, los investigadores están explorando otras inmunoterapias potenciales, medicamentos que aprovechan el sistema inmunitario, para eliminar las proteínas dañinas del cerebro que se cree contribuyen al avance de otras enfermedades. “Activando de manera general las microglías, nuestro anticuerpo puede eliminar las placas de beta amiloide en ratones, y potencialmente limpiar otras proteínas dañinas en diferentes enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson”, ha explicado el autor principal del estudio, el Dr. Marco Colonna, Profesor Robert Rock Belliveau de Patología.

Destruir las placas que dañan el cerebro sin causar efectos secundarios

Las microglías rodean las placas formando una barrera que limita la dispersión de la proteína dañina. También pueden engullir y destruir las proteínas de las placas, pero en la enfermedad de Alzheimer por lo general no lo hacen. El origen de su pasividad podría ser responsabilidad de una proteína llamada APOE, que es un componente de las placas de amiloide. Las proteínas APOE en la placa se unen a un receptor –LILRB4– en las microglías que rodean las placas, desactivándolas, explicó Yun Chen, coautor principal del estudio.

Por razones aún desconocidas, los investigadores encontraron que, tanto en ratones como en personas con enfermedad de Alzheimer, las microglías que rodean las placas producen y posicionan LILRB4 en su superficie celular, lo que inhibe su capacidad para controlar la formación de placas dañinas al unirse a APOE.

Jinchao Hou, otro de los principales coautores, trató a ratones que tenían placas de beta amiloide en el cerebro con un anticuerpo casero que bloqueaba la unión de APOE a LILRB4. Después de trabajar con Yongjian Liu, profesor de radiología en el Instituto Mallinckrodt de Radiología de la Universidad de Washington, para confirmar que el anticuerpo llegaba al cerebro, los investigadores encontraron que las microglías activadas podían engullir y eliminar las placas de beta amiloide.

Eliminar las placas de beta amiloide en ratones también reduce la conducta que los lleva a asumir riesgos. Los individuos con alzhéimer pueden carecer de memoria de experiencias pasadas que les ayuden a tomar decisiones e implicarse en comportamientos arriesgados, lo que les hace vulnerables a ser víctimas de fraude o abuso financiero. Tratar a los ratones con un anticuerpo para eliminar las placas resultó prometedor para modificar su comportamiento.

“Activando las microglías nuestro anticuerpo puede eliminar las placas de beta amiloide en ratones, y potencialmente limpiar otras proteínas dañinas en otras enfermedades neurodegenerativas, como el párkinson”

Después de que se forman las placas de beta amiloide en el cerebro, otra proteína cerebral –tau– se enreda dentro de las neuronas. En esta segunda etapa de la enfermedad, las neuronas mueren y surgen síntomas cognitivos. Chen explicó que se han observado niveles altos de LILRB4 y APOE en pacientes con alzhéimer en esta etapa posterior. Es posible que bloquear la interacción de las proteínas y activar las microglías pueda alterar las etapas posteriores de la enfermedad. En estudios futuros, los investigadores probarán el anticuerpo en ratones con ovillos de tau.

Los fármacos que apuntan directamente a las placas de amiloide pueden causar un efecto secundario potencialmente grave. En pacientes con alzhéimer las proteínas de amiloide se acumulan también en las paredes de las arterias del cerebro, así como en otras partes del tejido cerebral. Eliminar las placas de los vasos sanguíneos cerebrales puede inducir hinchazón y sangrado, un efecto secundario conocido como ARIA. Este efecto secundario se ha visto en algunos pacientes que reciben lecanemab, un fármaco aprobado por la FDA para tratar el alzhéimer.

Los ratones utilizados en este estudio carecían de placas de amiloide en los vasos sanguíneos, por lo que los investigadores no pudieron evaluar qué sucede cuando se eliminan las placas de los vasos sanguíneos. Por ello, ahora están trabajando con un modelo de ratón diferente –uno que sí tiene placas en las arterias cerebrales– para averiguar si este nuevo enfoque también conlleva un riesgo de ARIA.

“Lecanemab, como el primer anticuerpo terapéutico que ha podido modificar el curso de la enfermedad, confirmó la importancia de la proteína beta amiloide en la progresión de la enfermedad de Alzheimer”, dijo el Dr. David Holtzman, Profesor Distinguido Barbara Burton y Reuben M. Morriss III de Neurología y autor del trabajo. “Y ha abierto nuevas oportunidades para desarrollar otras inmunoterapias que utilizan diferentes métodos para eliminar las proteínas dañinas del cerebro”, concluye.