Dra. Francisca Sánchez

La tuberculosis es una enfermedad infecciosa que puede ser letal si no se diagnostica y trata a tiempo. Ningún país ha conseguido todavía erradicar esta patología, aunque el 80% de los nuevos casos, según la Organización Mundial de la Salud, se producen en 22 países –la mayoría del África subsahariana y Asia– y el 95% de las personas que fallecen por su causa viven en países en vías de desarrollo. En la actualidad no se dispone de una vacuna cien por cien eficaz, y la aparición de multirresistencias a los fármacos que habitualmente se emplean en su tratamiento es uno de los principales retos a los que se enfrentan los profesionales de la medicina. Hablamos con la doctora Francisca Sánchez, del Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital del Mar (Barcelona) y secretaria de GEIM, grupo de estudio de las infecciones por micobacterias de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínic (SEIMC), sobre las medidas más efectivas para evitar la propagación de la tuberculosis, los últimos avances en la lucha para combatir las multirresistencias, y algunas iniciativas que tienen como objetivo el desarrollo de nuevas vacunas preventivas y terapéuticas.

¿Cuáles son los principales factores de riesgo para contraer tuberculosis? ¿Es posible prevenir esta enfermedad?

La causa de la tuberculosis es la progresión (o la reactivación) de la infección ocasionada por la transmisión de la bacteria Mycobacterium tuberculosis desde una persona enferma con capacidad contagiante (formas respiratorias, especialmente las que se acompañan de un examen de esputo positivo) a otra persona sana con la que se mantiene en contacto durante el tiempo suficiente (entorno familiar, laboral, de ocio...) para que se produzca el contagio.

Tras la exposición a M. tuberculosis, tienen un mayor riesgo de desarrollar tuberculosis activa (o de reactivarla en el futuro) los individuos en edades extremas de la vida (niños pequeños y ancianos), y las personas con inmunodepresión por cualquier causa, en especial los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Factores demográficos, como el sexo masculino, o proceder de un país de elevada incidencia de tuberculosis; hábitos tóxicos como la dependencia al alcohol o la adicción a drogas inyectadas; enfermedades crónicas como la diabetes mellitus o la insuficiencia renal crónica, y algunos tipos de tumores (del área otorrinolaringológica) y cirugías (derivación gástrica), se asocian a un riesgo muy variable, pero incrementado, de padecer tuberculosis si comparamos los pacientes pertenecientes a estos colectivos con los diagnosticados entre la población sin factores de riesgo conocidos.

El hecho de que es una enfermedad infecto-contagiosa, transmisible por vía aérea, de evolución crónica, y para la que no existe una vacuna 100% eficaz, hace muy difícil su prevención, si no es con un alto índice de sospecha. La aceptación bastante generalizada en los medios no especializados de que “es una enfermedad erradicada” hace un flaco favor al diagnóstico precoz en los pacientes que viven en los países más desarrollados; mientras que la falta de medios diagnósticos y terapéuticos en los países menos desarrollados es otra de las razones que ayudan al mantenimiento de la epidemia a escala mundial.

Las medidas preventivas en los países desarrollados se basan en diagnosticar y tratar precozmente los casos, especialmente los contagiosos, con lo cual se interrumpe la cadena de transmisión; y en realizar estudios de contactos y cribados de los colectivos de mayor riesgo, como los inmunodeprimidos. En los países menos desarrollados, la Organización Mundial de la Salud recomienda vacunar a los niños pequeños con BCG (Bacilo de Calmette-Guérin, procedente de la inactivación de cepas de Mycobacterium bovis), una vacuna muy debatida por su eficacia variable frente a las formas respiratorias, pero que ha demostrado ser protectora frente a las formas más graves de la  enfermedad, como la meningitis tuberculosa.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) la tercera parte de la población mundial está infectada con Mycobacterium tuberculosis, y alrededor de uno de cada diez infectados desarrollará la enfermedad durante su vida. Además, cada uno de los enfermos puede infectar a su vez a entre 10 y 15 personas si no sigue un tratamiento adecuado. ¿Sería posible realizar alguna prueba para detectar la infección latente y tomar medidas antes de que se desarrollara la forma activa de la enfermedad, previniendo así también el contagio a otros?

El diagnóstico de un caso de tuberculosis debería acompañarse del censo y estudio de contactos de las personas del entorno del paciente, especialmente, en los casos de tuberculosis respiratoria. Así mismo, deberían estudiarse para conocer su estado frente a la infección latente las personas inmunodeprimidas por cualquier causa (infección por VIH, candidatos a trasplantes, enfermedades inflamatorias crónicas de base inmunológica); las personas con dependencia a sustancias de abuso, como drogas inyectadas y alcohol cuando son atendidas en centros de desintoxicación; los trabajadores de centros e instituciones como hospitales, residencias y centros de larga estancia, prisiones, comedores sociales, etcétera; y las personas procedentes de países con alta incidencia de tuberculosis cuando entran en contacto con la asistencia sanitaria, aprovechando, en un concepto de prevención más amplio, la evaluación global de su estado de salud.

En todas estas situaciones (contactos de pacientes tuberculosos y otras condiciones de riesgo para desarrollar tuberculosis) se recomienda realizar una visita de valoración por un especialista, una persona formada en tuberculosis, que incluirá una historia clínica detallada, la exploración física, el registro del antecedente de una eventual vacunación con BCG, y la realización de una prueba de tuberculina y una radiografía de tórax. Así como en la enfermedad activa el cultivo nos confirma el diagnóstico, no existe una prueba similar en la infección latente ya que, por definición, el estado de “latencia” implica poblaciones bacilares muy bajas que el sistema inmune del paciente es capaz de contener, evitando la  progresión de la enfermedad.

Los mismos fármacos que se utilizan para tratar la enfermedad activa sirven para prevenir la progresión de la infección latente, con la ventaja de que las pautas preventivas, aunque de similar duración, son mucho más simples

Se asume que un individuo tiene una infección tuberculosa latente cuando presenta alguna prueba de cribado positiva (por ejemplo, la prueba de tuberculina) pero sin ninguna otra evidencia de tuberculosis activa (ausencia de síntomas, exploración física y radiografía normales). En definitiva, todas las actividades y procedimientos destinados a realizar el diagnóstico y tratamiento precoz de los enfermos y la identificación de las personas con infección latente tienen como resultado el control de la transmisión y, por tanto, la prevención de futuros casos. Los mismos fármacos que se utilizan para tratar la enfermedad activa sirven para prevenir la progresión de la infección latente, con la ventaja de que las pautas preventivas, aunque de similar duración, son mucho más simples.

¿Qué síntomas pueden indicar que una persona tiene tuberculosis?

La forma pulmonar se caracteriza por tos persistente, durante semanas (o meses) y, según la localización y la extensión de las lesiones, expectoración con sangre (hemoptisis) y síntomas generales como fiebre, de predominio vespertino (tarde-noche), pérdida de peso y sudoración. Las localizaciones en otras áreas se caracterizan por los síntomas y signos propios del órgano o sistema implicado (pleura, ganglios linfáticos, pericardio, meninges, discos intervertebrales, articulaciones...) y, excepto por la afectación ganglionar que suele ser muy poco sintomática, la fiebre (o la sudoración) y la pérdida de peso acostumbran también a estar presentes.

¿No desarrollar la enfermedad significa que se puede llegar a vencer la bacteria y a curarse definitivamente sin someterse a ninguna terapia?

No desarrollar la enfermedad traduce, al menos, dos condiciones. La primera es que, efectivamente, tras la exposición a un caso contagioso, las células fagocitarias y la respuesta inmune inespecífica de nuestro aparato respiratorio han sido capaces de eliminar por completo M. tuberculosis y no nos hemos infectado. Esta situación se produce, por ejemplo, cuando durante un estudio de contactos en el que el caso índice es pulmonar y comparte con su pareja más de seis horas diarias (contacto de alto riesgo), la pareja (contacto), por otra parte sana y sin otros factores de riesgo, presenta pruebas de cribado reiteradamente negativas. En los estudios de contactos de alto riesgo, si la prueba de tuberculina inicial es negativa, se repite en un intervalo de dos a tres meses para descartar una conversión (período ventana). Si la prueba de tuberculina se mantiene negativa, asumimos que, a pesar de haber existido exposición, no se ha producido infección.

La segunda es que, tras la exposición, M. tuberculosis no se elimina por completo, lo que activa el sistema inmune específico. Una vez reconocida e identificada la persistencia de M. tuberculosis en nuestro organismo, se activa una respuesta celular y de mediadores biológicos que es capaz de mantenerlo controlado, evitando su multiplicación y diseminación. Esta situación es la que conocemos, en síntesis, como infección tuberculosa latente y puede mantenerse así durante toda la vida.

Avances en el tratamiento de la tuberculosis

El tratamiento de la tuberculosis se prolonga durante meses y es necesario tomar varios fármacos. Por ello, algunos pacientes abandonan la medicación si empiezan a encontrarse mejor o si sufren efectos secundarios, ¿se ha producido algún avance en la investigación sobre nuevas terapias más fáciles de seguir o que no produzcan molestias? ¿Y en el desarrollo de una vacuna?

Hasta la fecha, y desde la incorporación de pirazinamida a la pauta básica de isoniazida y rifampicina hace más de 25 años, no ha sido posible acortar los tratamientos por debajo de seis meses. Existen modelos de laboratorio de tuberculosis experimental en ratones, que indican que la sustitución de isoniazida por quinolonas de la última generación (antibióticos de uso común en otras infecciones), y la utilización de dosis más altas de rifampicina o rifapentina (una molécula similar con una vida media más larga) en combinación con las mencionadas quinolonas, podría acortar el período de tratamiento a cuatro meses. Los ensayos en humanos, hasta ahora, no han demostrado el mismo efecto que el observado en el laboratorio.

Respecto a las vacunas, a parte de la BCG, que con todas sus controversias y limitaciones es la más utilizada en el mundo, hay varias iniciativas internacionales y, al menos, dos nacionales, de gran impacto entre la comunidad científica. La primera de ellas, la vacuna RUTI, está liderada por el Dr. Pere-Joan Cardona, del Grupo de Tuberculosis Experimental de la Universidad Autónoma de Barcelona, y consiste, muy esquemáticamente, en utilizar las fracciones más inmunogénicas de una cepa de M. tuberculosis detoxificado para acortar el tratamiento preventivo en personas con infección tuberculosa latente. Tras un mes de tratamiento con isoniazida, dos dosis de vacuna RUTI servirían para evitar la reactivación futura de una infección latente.

Con la financiación adecuada, sería posible tener en unos pocos años diferentes opciones preventivas que salvarían el escollo de la escasa investigación en nuevos tratamientos, así como el problema creciente de la multirresistencia

La segunda iniciativa, liderada por el Dr. Carlos Martín de la Universidad de Zaragoza, es el desarrollo de una vacuna viva atenuada a partir de M. tuberculosis (a diferencia de la BCG que es la forma atenuada de Mycobacterium bovis) que se utilizaría en personas no-infectadas para prevenir el contagio. La vacuna RUTI cumpliría criterios de vacuna terapéutica (post-exposición), mientras que la vacuna del la Universidad de Zaragoza sería una vacuna preventiva (pre-exposición). A pesar de que se muestran seguras y poco tóxicas, tanto en el laboratorio como en voluntarios sanos, ninguna de las iniciativas, ni internacionales ni nacionales, ha alcanzado todavía un desarrollo suficiente como para estar comercializada y disponible para su pleno uso en la práctica clínica. En cualquier caso, con la financiación adecuada, sería posible tener en unos pocos años diferentes opciones preventivas que salvarían el escollo de la escasa investigación en nuevos tratamientos, así como el problema creciente de la multirresistencia.

La tuberculosis más común es la que afecta a los pulmones, pero la bacteria también puede colonizar otros órganos. ¿Es diferente el tratamiento en estos casos?

El tratamiento, tanto de la tuberculosis pulmonar como de la extrapulmonar, es el mismo (combinación de isoniazida, rifampicina y pirazinamida ± etambutol) y dura seis meses. En los pacientes inmunodeprimidos y en las formas diseminadas (con afectación de más de un órgano o sistema), la meningitis y la tuberculosis ósea y articular se suelen indicar tratamientos de 9 a 12 meses.

Una segunda exposición, o una exposición reiterada a M. tuberculosis en una persona bien tratada previamente, puede ocasionar una nueva tuberculosis por una cepa del bacilo distinta de la anterior

Los enfermos que siguen el tratamiento hasta el final y se curan, ¿es posible que vuelvan a recaer más adelante, o la curación es total y completa?

Después de recibir tratamiento para la tuberculosis, por adecuado y completo que sea, se asume que puede quedar una población bacilar residual (equivalente a lo que sería el estado de latencia después de la exposición) que es susceptible de reactivarse en el futuro, si se dan las condiciones adecuadas (ver apartado: factores de riesgo). Por otra parte, la biología molecular nos ha enseñado que una segunda exposición, o una exposición reiterada a M. tuberculosis en una persona bien tratada previamente, puede ocasionar una nueva tuberculosis por una cepa del bacilo distinta de la anterior. Esto sucede porque tanto la infección latente como la enfermedad tratada no confieren una inmunidad completa al individuo y el control de las poblaciones bacilares residuales depende, como hemos comentado en el apartado de la infección latente, únicamente de la eficiencia y capacidad de control del sistema inmune.

Tuberculosis multirresistente y coinfecciones

Hace años que se detectan en todo el mundo casos de tuberculosis multirresistente, en los que la enfermedad no remite cuando se administran al paciente los fármacos habituales en su tratamiento, ¿a qué se debe este fenómeno? ¿se puede hacer algo para evitar que siga ocurriendo?

La causa principal de la multirresistencia es la intervención humana. Es decir, como sucede con las resistencias a los antibióticos en las infecciones no tuberculosas, el uso inadecuado de los fármacos antituberculosos, por combinaciones incorrectas o tratamientos incompletos, es el origen de cepas de M. tuberculosis multirresistente. La mejor forma de prevenir este fenómeno es seguir las recomendaciones de los expertos de la OMS (utilizar al menos la combinación de tres fármacos activos durante períodos no inferiores a seis meses) y, ante la sospecha o confirmación de una multirresistencia, utilizar combinaciones con los fármacos más eficaces que el paciente no haya tomado previamente, y que los reciba de forma directamente observada hasta asegurar la curación de la enfermedad.

Hay cepas de tuberculosis para las que no existe tratamiento. ¿Cómo se actúa con estos pacientes?

Hay muchos fármacos con actividad antituberculosa, aunque no se piensa en ellos como opción para la tuberculosis, bien porque se reservan para otras indicaciones, bien porque pertenecen a esquemas más antiguos y más tóxicos que el recomendado actualmente por la OMS. En los casos crónicos sin respuesta a ningún esquema conocido ni a combinaciones “personalizadas”, se rescatan igualmente aquellos que, en el laboratorio, muestran el nivel de resistencias más bajo, se combinan a las dosis más altas posibles durante el tiempo más largo que el paciente tolera, y se acompañan de otros procedimientos terapéuticos como la cirugía (drenar o extirpar lesiones localizadas), el tratamiento de las comorbilidades (infección por VIH, inmunodepresión por otras causas, otras infecciones concomitantes, etcétera), y el adecuado soporte nutricional y socio-sanitario.

La causa principal de la multirresistencia es la intervención humana. El uso inadecuado de los fármacos antituberculosos, por combinaciones incorrectas o tratamientos incompletos, es el origen de cepas de M. tuberculosis multirresistente

Otro de los retos a los que se enfrentan los profesionales son las personas en las que coexisten la infección de VIH y la de tuberculosis, ¿cómo se tratan estos casos?

Si la tuberculosis se detecta antes (o al mismo tiempo) que la infección VIH, se inicia el tratamiento convencional para la tuberculosis y se adapta el tratamiento antiretroviral a aquél (lo adecuado es no demorar más de cuatro semanas la adición de los antirretrovirales al tratamiento antituberculoso), teniendo en cuenta las interacciones farmacológicas entre uno y otro. Si un paciente en tratamiento antirretroviral desarrolla una tuberculosis, puede mantener su tratamiento antirretroviral y adaptar el de la tuberculosis. La interacción de mayor impacto es la de la rifampicina con los Inhibidores de Proteasa (IPs). Si no está indicado retirar el IP, la rifampicina se sustituye por rifabutina, una molécula similar pero con menos interacciones farmacológicas que rifampicina.