Descubren un anticuerpo clave en la prevención y tratamiento del sarampión

El sarampión es una enfermedad muy contagiosa que suele afectar gravemente a los niños y, a pesar de los esfuerzos de vacunación, sigue siendo una gran amenaza para la salud. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) el sarampión causó alrededor de 136.000 muertes en 2022. Las víctimas fueron principalmente niños menores de cinco años que no estaban vacunados o estaban vacunados de manera insuficiente.

El virus del sarampión dispone de una maquinaria que cuando entra en contacto con una célula humana se despliega de manera precisa para fusionarse con la membrana de la célula huésped y, una vez que se completa el proceso de fusión, la célula huésped queda completamente invadida por el virus. Por ello, científicos del Centro de Innovación en Vacunas del Instituto La Jolla de Inmunología (LJI) están trabajando para desarrollar nuevas vacunas y tratamientos que detengan este proceso de fusión.

Recientemente, los investigadores utilizaron una técnica de imagen llamada microscopía crioelectrónica para mostrar, con un detalle sin precedentes, cómo un potente anticuerpo puede neutralizar el virus antes de que complete la fusión. “Lo emocionante de este estudio es que hemos capturado imágenes del proceso de fusión en acción”, ha explicado la Profesora Erica Ollmann Saphire, que ha coliderado el estudio junto a Matteo Porotto, Profesor de Patogénesis Viral Molecular en la Universidad de Columbia. “La serie de imágenes es como un libro animado donde vemos cómo se despliega la proteína de fusión, y luego observamos cómo el anticuerpo la bloquea antes de que complete el último paso de la fusión. Creemos que otros anticuerpos contra otros virus podrían actuar de la misma manera, aunque no han sido visualizados así antes”.

Este trabajo podría ser importante para combatir otras enfermedades virales, ya que el virus del sarampión es solo uno de los miembros de la familia de los paramixovirus, que también incluye al mortal virus Nipah. Aunque el virus Nipah es menos contagioso, su tasa de mortalidad es mucho mayor. “Lo que aprendamos sobre el proceso de fusión puede ser relevante para el virus Nipah, los virus de la parainfluenza y el virus Hendra”, ha afirmado Dawid Zyla, autor principal del estudio e investigador postdoctoral en LJI. “Todos estos virus tienen potencial pandémico”.

Un anticuerpo terapéutico para prevenir o tratar el sarampión

“El sarampión causa más muertes infantiles que cualquier otra enfermedad prevenible por vacunación, y es también uno de los virus más infecciosos conocidos”, ha destacado Saphire. Y no solo los niños pequeños están en riesgo, añade Zyla, ya que “la vacuna actual funciona bien, pero no puede ser administrada a personas embarazadas o con sistemas inmunitarios comprometidos”. Además, no existe un tratamiento específico para el sarampión, por lo que los investigadores están buscando anticuerpos que se puedan usar como tratamiento de emergencia para prevenir cuadros graves.

Para comprender mejor cómo el virus del sarampión se fusiona con las células, el equipo de LJI estudió un anticuerpo llamado mAb 77. Los investigadores encontraron que el mAb 77 se dirige a la glicoproteína de fusión del sarampión, la pieza de maquinaria viral que el sarampión usa para introducirse en las células humanas a través de un proceso especializado llamado fusión.

Los investigadores esperan que el anticuerpo se pueda utilizar como parte de un cóctel terapéutico para proteger a las personas contra el sarampión o para tratar a pacientes con infección activa por sarampión

Los investigadores comprobaron que mAb 77 detiene el virus en medio del proceso de fusión, cuando la glicoproteína de fusión ya está parcialmente “plegándose” en la conformación correcta para completar la fusión de la membrana. Finalmente, estos científicos pudieron ver exactamente cómo mAb 77 une piezas de la glicoproteína de fusión para prevenir la infección viral. “Fue sorprendente ver cómo es realmente este paso intermedio en el proceso de fusión”, señala Zyla. Ahora que saben cómo funciona el mAb 77, los investigadores esperan que el anticuerpo se pueda utilizar como parte de un cóctel terapéutico para proteger a las personas contra el sarampión o para tratar a pacientes con infección activa por sarampión.

En un experimento de seguimiento, los investigadores demostraron que mAb 77 proporcionaba una protección significativa contra el sarampión en modelos de infección por el virus del sarampión en ratas algodoneras. Las ratas algodoneras tratadas previamente con mAb 77 antes de la exposición al virus no mostraron infección, o mostraron signos reducidos de infección en su tejido pulmonar.

El siguiente objetivo de Saphire y Zyla es estudiar diferentes anticuerpos contra el sarampión. “Nos gustaría detener la fusión en diferentes puntos del proceso e investigar otras oportunidades terapéuticas”, afirma Zyla, que también planea seguir colaborando con investigadores del sarampión en la Universidad de Columbia, ya que asegura que “la combinación de la experiencia en biología estructural de LJI y la experiencia en biología celular y virología de Columbia fue clave para impulsar este proyecto”.

El equipo de LJI necesitaba crear una versión de la glicoproteína de fusión del sarampión lo suficientemente estable como para ser observada con un microscopio crioelectrónico. Para hacerlo, Zyla trabajó estrechamente con científicos en el laboratorio de Porotto en la Universidad de Columbia.

El grupo de Porotto había descubierto algunas mutaciones extrañas en una variante del sarampión que atacaba el sistema nervioso central. Esta variante mutada tenía puntos débiles en su estructura de glicoproteína de fusión. Estas debilidades forzaban al virus a evolucionar. “El virus tiene que mutar para entrar en el cerebro, pero luego necesita estas mutaciones estabilizadoras para compensar”, dice Porotto.

Gracias a estos descubrimientos en Columbia, Zyla tenía un plano útil para diseñar una glicoproteína de fusión con estas mismas mutaciones estabilizadoras. Esta nueva glicoproteína de fusión podía producirse en masa en cultivos celulares y era lo suficientemente robusta para investigaciones estructurales.

“Obtuvimos rendimientos extremadamente buenos de la glicoproteína, lo que también nos permitió hacer estudios de biología estructural, bioquímica y biofísica”, dice Zyla.

Luego, los investigadores comenzaron a capturar imágenes con la ayuda del Núcleo de Microscopía Crioelectrónica de LJI. Las nuevas imágenes mostraron la glicoproteína de fusión en “complejo” con mAb 77.

Los investigadores descubrieron que mAb 77 detiene el virus en medio del proceso de fusión, cuando la glicoproteína de fusión está ya parcialmente “plegada” en la conformación correcta para completar la fusión de membranas. Finalmente, los investigadores pudieron ver exactamente cómo mAb 77 bloquea piezas de la glicoproteína de fusión para prevenir la infección viral.

“Fue impactante ver cómo se ve este paso intermedio en el proceso de fusión”, dice Zyla.

Próximos pasos para detener el sarampión

Ahora que saben cómo funciona mAb 77, los investigadores esperan que el anticuerpo pueda usarse como parte de un cóctel de tratamiento para proteger a las personas contra el sarampión o para tratar a personas con una infección activa de sarampión.

En un experimento de seguimiento, los investigadores demostraron que mAb 77 proporcionó una protección significativa contra el sarampión en modelos de rata de algodón infectadas con el virus del sarampión. Las ratas de algodón pretratadas con mAb 77 antes de la exposición al virus del sarampión mostraron una infección reducida o inexistente en su tejido pulmonar.

De cara al futuro, Saphire y Zyla están interesados en estudiar diferentes anticuerpos contra el sarampión. “Nos gustaría detener la fusión en diferentes puntos del proceso e investigar otras oportunidades terapéuticas”, dice Zyla.

Zyla también planea seguir trabajando estrechamente con los investigadores del sarampión en la Universidad de Columbia. “La combinación de la experiencia en biología estructural de LJI y la experiencia en biología celular y virología de Columbia fue clave para avanzar en este proyecto”, dice Zyla.